Ned(保罗·路德 Paul Rudd 饰)是一个居住在城市里的“农民”。有一天,他在市场上出于同情卖了些毒品给一个警察,不料警察竟以贩卖毒品罪逮捕了他。因此Ned的女朋友将他赶出了家门,Ned只能去投奔他的妹妹们。他有三个妹妹,Miranda(伊丽莎白·班克斯 Elizabeth Banks 饰)是一个期待成名的记者;Natalie(佐伊·丹斯切尔 Zooey Deschanel 饰)是一个双性恋者,和她的同性恋人Cindy(拉什达·琼斯 Rashida Jones 饰)纠纷不断;还有Liz (艾米莉·莫迪默 Emily Mortimer 饰)嫁给了一个纪录片导演,两人的婚姻岌岌可危。Ned不管寄居在哪个妹妹的家里,都免不了和她们闹矛盾,更麻烦的是,三个妹妹本身的生活就有不少烦心的事。最后Ned竟然面临无家可归的危险。Ned该如何是好,来拯救他的生活,“顺便”拯救一下他的那三个妹妹?。一次外出公干中,艾利克斯(马修·派瑞 Matthew Perry 饰)遇见了名为伊莎贝尔(萨尔玛·海耶克 Salma Hayek 饰)的摄影师,伊莎贝尔的美丽和奔放吸引了艾利克斯的注意,两人之间产生了一段充满了激情和浪漫的露水情缘。 本以为这段情缘不过是漫长生命中的小小点缀,但令艾利克斯没有想到的是,几个月之后,他竟然和伊莎贝尔在内华达州重逢了,不仅如此,此时的伊莎贝尔腹中,已经怀上了艾利克斯的骨肉。事已至此,艾利克斯决定同伊莎贝尔结婚,而这对“最亲密的陌生人”,他们能够处理好彼此之间的感情吗?随着时间的推移,艾利克斯和伊莎贝尔之间产生了巨大的分歧,他们一个希望能够回到纽约,一个想要留在内华达州,在巨大的个性差异面前,他们还能够坚持自己的选择吗?。