本片是《沉默的羔羊》十周年纪念日推出的续集,这一集故事仍然改编自作家托马斯哈里斯的小说。
从高度戒备的医院逃脱的汉尼拔恶习难改,继续寻找他的“猎物”,不料成了曾在自己刀下侥幸活命的梅森的猎杀对象。梅森是一个罪大恶极的恋童癖,曾经强暴过自己的亲妹妹,年轻的时候逃狱,并且接受过人魔汉尼拔·莱克特的心理治疗,但汉尼拔·莱克特却害他半身瘫痪并且严重毁容,现在必须靠人工呼吸器维生。但是他拥有庞大的财产,并且不断收集各种不同的儿童,希望能把汉尼拔引出来,进行恐怖的报复行动。无奈之下汉尼拔求助于克莱丽斯探员。两大恶魔对决,到底谁胜谁败?。明朝后期,内忧外患。朝野之上皇储之争,边陲东南有海盗横行,西北有瓦剌崛起。锦衣卫周淮安虽对政治斗争毫无兴趣,但对东厂也是深恶痛绝,在师傅的劝阻下,他并未与东厂正面对抗。为保忠臣老英王唯一的儿子英观镇,他站到了东厂的对立面;后来,又为给老英王正名,成为打击东厂黑暗势力的第一反抗者;在经历了诸岛历险后,周淮安不仅提升了武功,成为受列岛势力尊敬的三十六岛岛主,也开阔了眼界,变成为国为民的侠之大者。而一路施展毒辣手段最终登上皇位的敬王——敬皇,在大权在握后,终于明白为君之道,为老英王平反,平定叛乱,并大胆打开“海禁”,使东南沿海商贸有序,海上丝绸之路初具规模,又在西北边境开市,让古丝绸之路得到了恢复。而周淮安此时辞官归隐,与金镶玉同行,前往西北去寻找在平乱之后重开龙门客栈的邱莫言。。