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本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田 饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君 饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧了陷害他的脚步，前方等待喜来乐一家人的究竟是什么呢？。改编自梶山季之同名小说中《卡彭大声哭》和《罗斯福大声笑》两篇短篇小说。阿尔卡彭是美国禁酒法时期成长起来的芝加哥黑手党头目。当时在美国芝加哥，旧金山等地有许多中国和日本的劳工，久而久之形成了各自的帮派，掌管一定势力范围。日本的戏班成员顺之助因为想成为浪花曲演员，拜入桃中轩云右卫门的师门下，经人牵线认识了艺伎小染。小染因背叛丈夫出轨被在后背纹上了可怕的章鱼纹身。小染答应把他介绍给桃中轩门下的牛右卫门，条件是顺之助做她的情人。之后顺之助在牛右卫门的建议下远渡美国，小染为躲避即将出狱的凶恶丈夫，作为曲师与顺之助一起来到了美国。到了美国两人才发现被中间人所骗，小染因赌博沦为妓女，顺之助沦为乞丐。在美国的各种势力中有一个传奇人物枪铁，出身于马戏团，在吉田老大被枪杀之后掌管了日本人帮派，手下经营多家赌场，妓院，饭馆和酒吧。枪铁成为头目后让小染掌管妓院，带顺之助进入...。礼（长泽雅美饰）听了健（山下智久饰）的表白，从与多田（藤木直人饰）正在进行的婚礼中落跑，转眼又过了一年。两人虽然都很了解对方的心思，但却始终无法迈出新的一步。
这期间，绘里（荣仓奈奈）和小鹤（滨田岳饰）决定在夏威夷举行婚礼，健，礼还有干雄（平冈佑太饰）都来到了海边的教堂 。但众人发现新娘去向不明，绘里只留下了一张字条，上面写道“我不明白小鹤的心意”。
久未谋面的妖精（三上博史饰）再次出现，他决定再给健一次回到过去的机会。健要拯救小鹤与绘里的婚礼，更要面对自己的内心，追求与礼的幸福。健再次念出咒语“哈利路亚，chance。”。
