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10 年前
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克劳斯（约瑟夫·摩根 Joseph Morgan 饰）的体内流动着始祖吸血鬼和狼人的血液，随着时间的流逝，他的家族所代表的不可撼动的威望和权利渐渐化为了泡影，邪恶的马塞尔（查尔斯·迈克尔·戴维斯 Charles Michael Davis 饰）正在逐步取代克劳斯一族的地位，以他的霸道和强权在新奥尔良称王称霸。
怀揣着各自的目的，克劳斯和伊利亚（丹尼尔·吉里斯 Daniel Gillies 饰）重返新奥尔良，在那里等待着他们的，不仅仅是宿敌马塞尔，还有以索菲亚（丹妮艾拉·皮内达 Daniella Pineda 饰）为首的女巫一族。为了对抗强悍的马塞尔，克劳斯等人不得不同索菲亚结成了同盟，然而，这场结盟实质上是一把双刃剑，在打击敌人的同时，亦对克劳斯造成了威胁。。安妮（艾玛·斯通 Emma Stone 饰）是一名长期被抑郁困扰的女子，复杂而又破碎的家庭关系让她感到精疲力竭。欧文（乔纳·希尔 Jonah Hill 饰）出生于一个庞大的家庭企业之中，作为家里的第五个孩子，他被医生诊断患上了精神分裂症，每一天都处于濒临崩溃的边缘。 詹姆斯博士（贾斯汀·塞洛克斯 Justin Theroux 饰）发明出了一种新药，据说可以治疗人类心智上的一切疑难杂症，目前已经进入了人体实验阶段，这种新药吸引了包括安妮和欧文在内的十名“小白鼠”，他们一起加入了詹姆斯博士的计划之中。詹姆斯博士向受试者承诺，这种药不会带来任何的并发症和副作用，但事实真的如此吗？。
